Sammendrag

Mange tror at TRAb eller TRAS er noe som bare Gravespasienter har. Og at høye TRAb nivåer alltid betyr HØYT STOFFSKIFTE. Men det er ikke tilfellet, det er 3 former for TRAb; stilmulerende, blokkerende og kløyvende. Mennesker med lavt stoffskifte har også ofte TRAb, blokkernede og eller kløyvende. Og noen kan ha både stimulerende og blokkerende TRAb og dermed svinge mellom høyt og lavt stoffskifte.

Tidligere kaldte man den tredje type nøytrale, men man har nu funnet at disse er langt fra nøytrale. De kan faktisk forårsake celledød i kjertelen. 

Så disse antistoffer er av interesse for alle med stoffskiftesykdom. I hvert fall dem som har en kjertel eller deler av en kjertel. Som jeg skriver i del 1, Antistoffer, del 1. Anti-TPO  så er det kun dem som har en kjertel som har stoffskifteantistoffer. Siden alle disse antistoffer lages i kjertelen.  

Man kan selvfølgelig ha fått sin kjertel operert ut. Men den kan også svinne inn med årene. Dette siste skjer hos oss som har Ord’s, og ikke Hashimotos. De som starter sin stoffskiftesykdom med struma har Hashimotos. Mens den AIT som starter uten struma, er Ord’s, eller Ord’s atrofisk. Man trenger ikke selv være klar over at man har hatt struma, men kjertelen vil ha vært forstørret. Og kjertelen hos Hashimotos pasienter beholder sin størrelse. 

Disse kløyvende TRAS/TRAb kan ha noe å gjøre med at kjertelen svinner inn hos Ord’s pasienter.

Jeg skriver også noe om Graves og jod i denne posten. Mange med Graves har jodmangel, men det kan være vanskelig å vite om en skal ta jod når man har Graves.

By Pleiotrope - Own work, Public Domain, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=15987790

Hva er en TSH reseptor?

For å kunne forstå hva TSHreseptor antistoff er, så er det nyttig å vite litt om selve TSH reseptoren. TSH reseptoren er der hvor TSH hormonet binder seg, og på den måten stimulerer til hormonproduksjon i kjertelen. Du ser her hvor på follikelcellen TSHR sitter. Folliklene er der hvor hormonprodusjonen foregår. Dette bildet viser også veldig godt HVOR de ulike antistoffene påvirker. Og som jeg fortalte deg i Del 1, alle antistoffer ser ut som et Y. 

Fra Thyroideasykdommer, redigert av S. Aanderud og T. Bjøro

TSHreseptoren består av 2 deler, A delen og B delen. Mellom disse er er en «hengsel»(hinge) region. Når TSH binder seg til reseptoren, så deles denne på 2 eller flere steder. Noen A deler blir forkastet . Det ser ut til at det er disse «forkastede» A delene som driver den autoimmune prosessen i Graves. (1)

TSHreseptor antistoffer

Som nevnt, så er det 3 ulike TSHreseptor antistoff, stimulerende, blokkerende og kløyvende. Da  forskerene først fant den tredje typen, kløyvende, så kalte de dem «nøytrale». Og i mange artikler står det fremdeles nøytrale. Men forskerene har nå funnet, at disse faktisk kan forårsake celledød i kjertelen.(2) Det skjer ved at disse antistoffer kan forårsake oxidativt stress. Les om oxidativt stress her 

Men TSH og stimulerende TSHreseptor abs kan motvirke dette oxidative stresset. Det ser ut for at en balanse mellom disse tre er avgjørende for celledød hos Graves pasienter.

Bilde tatt fra S.A.Morshed og T.F. Davies, "Graves' Disease Mechanisms: The Role of Stimulating, Blocking, and Cleavage Region TSH Receptor Antibodies"

Stimulerende TRAS/TRAb binder bare til TSHreseptoren, og konkurrerer dermed med TSH om å binde seg til resepetoren. Disse antistoffene stimulerer stoffskiftehormonsyntesen, forårsaker syklisk AMP, cAMP og får skjoldkjertelcellene til å forøke seg. 

cAMP er en slags budbringer. Økning i cAMP fører til at immunforsvaret nedsettes, inkludert inflammasjonsdemping og bakteriebekjempelse. Så ikke positivt. (3) 

Blokkerende TRAS/TRAb forhindrer også TSH fra å binde til TSHreseptoren. Virkningen kan være så sterk, at det fører til hypothyroisme. Noen blokkerende kan dog være agonister, altså svakt stimulerende. De som fører til lavt stoffskifte, er antagonister.

«Kløyvende» TRAS/TRAb hverken binder seg til TSHreseptoren eller hindrerTSH å binde seg til den. De forårsaker heller ikke økning i cAMP.  Kløyvende  antistoffer binder kun til «hengsel»regionen på TSHreseptoren. Her kan de forårsake celledød gjennom oxidative prosesser, som nevnt. (2)

Dette er bare en innføring. Hvis du ønsker å  vite mer om dette, så ta en titt på studie 2. 

Celledød i AIDT

Dette med celledød i skjoldkjertelen er veldig viktig. Selvfølgelig. Det er jo her kjertelen blir ødelagt permanent. Tidligere mente man at det var bare T celler og stoffskifteantistoffer denne celledøden.  Thyrocyttene dør, og kjertelene blir mindre. 

Men man har funnet ut, at det er også flere andre mekanismer.  Cellene kan ha «dødsresptorer».

Det kan være defekter ved T reguleringscellene (TREG) som fører til en overproduksjon av cytokiner. Disse cytokiner kan så bidra til inflammasjonen.

Eller endringer i atrofiske molekyler på utsiden av T celler eller follikkelceller. Atrofisk betyr å svinne hen. 

TREG spiller en stor rolle i autoimmunitet. Dette er de T cellene som regulerer immunforsvaret, som gjør at man kan tolerere antistoffer og som kan dermed kan  forhindre autoimmun sykdom. 

Det er veldig ofte dysfunksjon i disse TREG  cellene hos oss med autoimmun sykdom. Bare for info, LDN kan hjelpe til å regulere disse TREG cellene.  Du kan lese  om LDN her. Med alt jeg vet nå, hvis jeg akkurat hadde fått diagnostisert AITD, så ville jeg begynt på LDN ganske hurtig. Så kunne man kanskje forhindre eller dempe, ødeleggelse av kjertelen. Merk at jeg skriver kanskje. Det kan i hvert fall ikke skade. 

Og i tillegg  så ser man nå altså, at det finnes kløyvende TRAb, som også kan forårsake celledød. 

Som du forstår, dette er komplisert. Det er mange faktorer som påvirker celledød. Stoffskiftesykdom er i det hele tatt komplisert. Jeg ser at Thyroid Patients Canada skriver, at denne kløyvende TRAb nok er en veldig viktig faktor i atrofisk lavt stoffskifte, Ord’s. Jeg synes ikke vi på dette tidspunkt kan trekke så bastante konklusjoner. Det er MANGE ting som bidrar til celledød i kjertelen.  Og det er pasienter med atrofisk Ord’s som IKKE har TRAb i det hele tatt. Så det kan ikke være den eneste årsak til celledød ved atrofisk lavt stoffskifte. 

Hvor vanlig er TRAb i stoffskiftesykdom?

Det er å svare på det. For målemetodene som brukes er så forskjellige. Ulike studier sier ulike ting. Her er en graf fra Werner & Ingbar’s, 9 utgave, kap. 15, «Thyroid directed anti bodies»

Graf over TSHR antistoffer i Graves' (øverst) og autoimmun thyreoiditt (nederst).

For Graves’, antistoffene er stimulerende TRAb. 

ØVERSTE FIGUR: Untreated; ubehandlet, Thyrotoxic on MMI; hyper til tross for behandling med metamizol. EU on MMI; eurythoid på metamizol. Eu after MMI, eurythoid etter metamizolbehandling. 

 For AITD antistoffene er blokkerende antistoffer.

AT står for auto immun thyreoiditt. EU står for eurythoid (normale stoffskifteverdier). Atrophic AT; atrofisk AT. Overt hypo in goitrous AT; lavt stoffskifte med struma. Sub Hypo in goitrous AT; subklinisk hypotyreose med struma/AT. 

Dette ble kanskje litt forvirrende. Men jeg vil at du skal ha mulighet for å forstå disse grafene. 

Du ser at i ubehandlet Graves, og når behandlingen med metamizol ikke virker, så er TRAb skyhøy. Og så går det gradvis nedover ettersom behandlingen virker. NÅR  den virker.

Og at nivåene av blokkerende TRAb er veldig høye i atrofisk AT (AITD). Disse grafene er fra FØR man oppdaget kløyvende TRAb. Så mye av disse antistoffene i atrofisk AT kan være kløyvende TRAb, ikke blokkerende. Men som vi ser her, så har ikke ALLE med atrofisk AT TRAb. Så kløyvende TRAb kan ike være hele årsaken til at kjertelen atroferer i atrofisk AT. Nå er det en ting som er veldig viktig, og som jeg ikke er sikker på at forskerene har forstått. Og det er at når kjertelen er borte, så produseres det ikke lenger antistoffer. Siden antistoffene lages inne i kjertelen. Så det er vanskelig å vite hvor TRAb har ligget. Det kan være slik at de 10% som ikke har TRAb her, ikke har noe kjertelvev tilbake. De som har TRAb må ha litt kjertel fremdeles. Jeg vet ikke om dette blir for vanskelig. Men det blir i hvert fall veldig vanskelig å si noe sikkert om antistoffer og atrofisk AT uten at man samtidig har målinger av kjertelen.

Du ser i hvert fall at de med atrofisk AT har veldig mye høyere TRAb enn dem med struma. Så det kan ikke være noen tvil om at  TRAb spiller en rolle i atrofisk Ord’s, blokkerende og eller kløyvende. Og at de med ekte, alminnelig Hashimots har mye lavere TRAb nivåer.

Og som du ser, de med atrofisk Ord’s har nesten like høy TRAb som folk med Graves. Jeg har selv atrofisk Ord’s. Men det ble selvsagt ikke målt TRAb på meg i 2000. Eller senere. Og nå er det for sent, jeg har veldig lite kjertel tilbake. Men det kan godt være, jeg hadde både blokkerende og kløyvende TRAb da jeg ble syk. Eller kanskje mest kløyvende. Jeg tror de fleste får veldig høy TSH når de har mye blokkerende TRAb. Og det hadde ikke jeg. 

TRAS/TRAb og graviditet

Det er bare SÅ viktig med god oppfølgning når man har høy TRAb og blir gravid. Alle typer TRAb/TSI krysser plasenta. Det kan få store følger. Det er et veldig stort og komplisert emne som jeg kanskje vil skrive om senere. Det står mye god info i denne artikkelen (4) De kaller den tredje type TRAb for nøytral, men det har man altså funnet ut, at den ikke er. 

Fetus kan bli både hyper og hypo, avhengig av hvilken type TRAb man har. Man behandler med antithyroid medisiner når mor er hyper. Denne medisinen krysser også plasenta, og bringer hormonnivået ned hos både mor og fetus. 

TRAS/TRAb og jod

Jeg ser en del med Graves i jodgruppene som er veldig redde for å ta jod. Og det er ikke merkelig, det må være fryktelig å være hyper. Jeg har bare prøvet å være litt overdosert, og selv det er veldig ubehagelig. 

Så hvordan påvirker jod TRAb?

 For det første, så var høydose jod behandling for Graves før i tiden. Og det er på vei tilbake som behandlingsmulighet. Det er en hel del studier på det nå. Her er en studie på det som er gjengitt i Thyroid.org i kortform, (5). Studien ble utført på Graves pasienter som ikke tålte den gjengse antithyroidmedisinen. De ble gitt store doser jod, fra 13 mg til 600 mg. I hele gruppen så gikk 59% i remisjon. Og holdt seg der i de årene studien pågikk.  Hos dem som klarte seg med en dose under 200mg, så gikk 71% i remisjon. Hos dem som trengte en joddose over 200 mg, så man en remisjon på 27%. De sto på jod i flere år. Remisjon ble definert som at man ikke hadde tilbakefall i 2 år etter at man sluttet med jod.  Stoffskiftet gikk tilbake til normalt i løpet av 35 dager hos de fleste. 

Så har vi en koreansk studie på Graves pasineter. Jodinntaket er ganske høyt i Korea. Man fant ingen høyere risiko for tilbakefall når pasienter fortsatte med et høyt jodinntak etter avsluttet behandling med antithyroidmedisin. De fant ikke noen sammenheng mellom jodinntak og tilbakefall (6).  Men disse menneskene hadde hatt et tilsvarende høyt jodinntak før behandlingen.

Her er en artikkel om jod som sier, at vi vet ikke ennå hvordan jod påvirker stoffskifteantistoffene. Det er så motstridende resultater, at man kan ikke trekke en konklusjon. (7) Den er helt ny, fra i år 2021. Men det er mest Anti-TPO og Anti-TG de ser på. Men man vet, at å begynne lavt og øke over tid, gjør at antistoffene  ikke stiger like mye.

Men hva med å begynne på jod når man har TRAb og jodmangel?

Dette er det store spørsmålet. Og vanskelig å finne et svar på. Men her er en artikkel fra en kjent jodforsker, Michael Zimmermann. Han referer til en danske studie. (8) Den er jodtilsetning til salt i Danmark. Man så på 2 grupper, en med mild jodmangel og en med moderat jodmangel:

Man så en høyere incidens av hyperthyroid i gruppen med moderat jodmangel (96,7 vs 60,0 pr 100 000 personer/år. Denne økte forekomsten var først og fremst pga økt forekomst av toksiske knuter i gruppen med moderat jodmangel sammenlignet med gruppen med mild jodmangel. Forekomsten av Graves var den samme i gruppene.

Hva betyr dette? Det betyr at flere fikk varme knuter i gruppen med moderat jodmangel. En varm knute produserer hormon på egne hånd, og vil i de fleste tilfelle gjøre at man blir hyper. Men folk som hadde jodmangel og fikk mer jod, fikk altså ikke mer Graves!

Vi kan ikke konkludere at man ikke vil få noen problemer hvis man har Graves og begynner å ta jod. Men mange med Graves lider av jodmangel.

Dette er en studie fra Bangladesh, hvor de ser på jodstatus hos Graves pasienter (9). 51% hadde jodmangel >100 ug/L, mens resten hadde mellom 100 ug/L og 300 ug/L. I denne studien regner de mellom 200 ug/L og 300 ug/L som for mye, men det er ikke den vanlige måten å regne på. Man pleier å regne 100 ug/L til 300 ug/L som optimalt. Dette er prøver i urin.

Nå er jo jeg skeptisk til disse referensene. Jeg tror at vi trenger mer jod enn våre myndigheter er klar over. Jeg har 2 oppslag om jod, Jod for begynnere og Jod protokollen. 

Uansett, mange med Graves hadde jodmangel.

Konklusjon

Jeg håper det kommer en dag, hvor man vil måle alle antistoffer når det er snakk om diagnostisering av stoffskiftesykdom. Legene oppfører seg som om de med lavt stoffskifte har kun anti-TPO og de med Graves har kun TRAb. Leger vet som oftest ikke, at det finnes både blokkerende og stimulerende TRAb, for ikke å snakke om kløyvende. Men folk med Hashimotos og Ord’s kan ha TRAb og folk med Graves kan ha anti-TPO. Og alle grupper kan ha anti-TG. Leger forstår ikke betydning av antistoffer. Her i Danmark måler man Anti-TPO kun 1 gang, ved diagnose. Å måle antistoffer og sette inn overfor dem er bare SÅ viktig. Ikke minst skulle man måle for stoffskifteantistoffer rutinemessig. Som du kan se i Del 1  så finner man forhøyede nivåer av antistoffer opp til 7 år før sykdommen slår ut. Tenk om legene kunne forstå dette. Og at man kunne gjøre noe på et tidlig stadie og kanskje helt forhindre høyt eller lavt stoffskifte. 

Referanser

  1. Frölich,E og Wahl,R. «Thyroid Autoimmunity: Role of Anti-thyroid Antibodies in Thyroid and Extra-Thyroidal Diseases». doi: 10.1055/s-0035-1559633,  lenke
  2. S.A.Morshed, T.F.Davies «Graves’ Disease Mechanisms: The Role of Stimulating, Blocking, and Cleavage Region TSH Receptor Antibodies». DOI: 10.1055/s-0035-1559633, lenke
  3. C.H.Serezani et al. «Cyclic AMP: master regulator of innate immune cell function». DOI: 10.1165/rcmb.2008-0091TR, lenke
  4. I. Bucci et al. Thyroid-Stimulating Hormone Receptor Antibodies in Pregnancy: Clinical Relevance. doi: 10.3389/fendo.2017.00137. lenke
  5. Chronic potassium iodide therapy caused remission in about half of Graves’ patients who had side effects while taking antithyroid drugs, lenke
  6. S.M.Park et al.
    Excessive Iodine Intake Does Not Increase the Recurrence Rate of Graves’ Disease after Withdrawal of the Antithyroid Drug in an Iodine-Replete Area.  doi.org/10.1159/000375261, lenke
  7. C.Teti et al. Iodoprophylaxis and thyroid autoimmunity: an update. lenke
  8. M.B. Zimmermann og K. Boelaert. Iodine deficiency and thyroid disorders. DOI: 10.1016/S2213-8587(14)70
  9. A.J.Gaffar et al. Iodine nutrition status in Graves’ disease: A single-center study from Bangladesh. lenke